Spezzu, ktorý 13. júna oslávi 39. narodeniny, draftoval v roku 2001 klub Ottawa Senators ako celkovú dvojku za Iľjom Kovaľčukom. V drese "senátorov" odohral väčšiu časť kariéry vrátane individuálne najviac vydarenej sezóny 2007/2008. Počas nej odohral 76 zápasov základnej časti, v ktorých nazbieral 92 kanadských bodov.

Vo farbách Ottawy vytvoril produktívnu ofenzívnu trojicu s Danielom Alfredssonom a Danym Heatleyom. Ani im sa však nepodarilo doviesť Senators k Stanleyho poháru. Najbližšie k nemu boli v roku 2007, keď vo finále podľahli Anaheimu. Spezza odišiel z Ottawy v roku 2014 do Dallasu a v jeho farbách odohral 5 sezón, po ktorých zamieril do Toronta. V základnej časti NHL odohral celkovo 1248 zápasov, v ktorých získal 995 kanadských bodov za 363 gólov a 632 asistencií. V 97 zápasoch play off mal bilanciu 28+48.

V NHL sa nedočkal tímového triumfu ani individuálnej ceny, ale viacero úspechov dosiahol na medzinárodnej scéne. Z MS hráčov do 20 rokov má bronz aj striebro. Štyrikrát štartoval na MS, pričom po dvoch striebrach z rokov 2008 a 2009 získal v roku 2015 zlatú medailu. Na šampionáte v Prahe bol so 14 bodmi najproduktívnejší hráč šampionátu.